Bütün işlemlerde olduğu gibi proloterapinin de bazı riskleri vardır. Hastalardan bir izin ve feragat belgesi imzalaması istenir. Tedavi vücuda iğne batırılmasını gerektirdiğinden, tedavi edilen alana bağlı olarak atardamarlarda, sinirlerde ve hatta akciğer dokusunda yırtılma oluşması ihtimali vardır. Bazı hastalar enjekte edilen maddeye alerjik reaksiyon gösterebilir.
En yaygın yan etkiler arasında enjeksiyon esnasında ağrı, sonrasında ise hassasiyet ve sertlik yer alır. Hastalara ibuprofen gibi iltihap önleyici ilaçlar almamaları önerilir çünkü bu tür ilaçlar proloterapinin gerçekleştirmeyi amaçladığı iyileşme sürecini engeller.