Mizah terapisinin faydaları, Tevrat’taki Mesellerde yer almaktaydı. Mesel, 17:22’de, "Neşeli bir kalp iyi bir ilaçtır; fakat hüzünlü bir ruh kemikleri kurutur,” cümlesi bulunmaktadır. Mizah terapisine ilişkin ilk referanslar 14. yüzyıla dayanır. 14. yüzyılda Fransız cerrah Henri de Mondeville, "Cerrah neşesi ve mutluluğu için hastanın bütün yaşamını düzenlemeli; hastanın akrabalarının ve arkadaşlarının hastayı neşelendirmesine ve fıkralar anlatmasına izin verilmeli,” demiştir. 16. yüzyılda, Martin Luther depresyondaki kişilere verdiği ruhani danışmalarda, bir tür mizah terapisi kullanmıştır. Luther, bu kişilere kendilerini toplumdan soyutlamamalarını, espriler yapan ve kendilerini güldüren arkadaşlar edinmelerini önerirdi. Luther’in başkalarına yazdığı mektuplar da oyunbaz veya komik ifadeler içerirdi.
Modern mizah terapisi, palyaçoların çocuk felci geçiren çocukları neşelendirmek için hastanelere gelmeleri ile birlikte 1930’lu yıllarda başladı. Yazar Norman Cousins, 1979 yılında yayımlanan Bir Hastalığın Anatomisi (Anatomy of an Illness) adlı kitabında tıbbi çevrelerin dikkatini mizah terapisine çekiyor. Kendisi de bir doktor olan Cousins, kitabında omurilikte romatizmalı eklem ağrısı (ankilozan spondilit) tedavisi esnasında ağrılarını hafifletmek için uyguladığı kahkaha terapisini ayrıntılı bir şekilde anlatıyor. Hastaları tedavi etmede kahkahanın faydaları, 1998 yılında başrolde Robin Williams’ın oynadığı, gerçek bir doktor olan Hunter "Patch” Adams’ın hayatını anlatan Patch Adams adlı filmde sergilendi. Patch Adams’ın 1983 yılında yayımladığı Gesundheit! adlı kitaba dayanan film, Batı Virginia’nın kırsal kesimlerinde fakirleri tedavi eden Adams’ın deneyimlerini anlatır.